Stabilis izotópok alkalmazása a nukleáris medicinában.

 

XIII. MONT kongressus

Pécs, 2003. május 29 – 31.

 

Összefoglaló                        Abstract.                         I.E.  diavetítő                       

 

Bevezetés

Nukleáris medicina osztályokon a nukleáris gyógyszerek alkalmazásának négy opciója van:

  1. radioaktív izotopok,
  2. stabilis izotópok,
  3. stabilis nukleáris spinnel rendelkező izotópok felhasználása, nukleáris mágneses rezonancia vizsgálatokban és
  4. stabilis izotópok transzformálása radioaktív izotópokká neutronsugárzás segítségével.

Az alkalmazhatóság egyik kritériuma az, hogy a stabil izotóp egy olyan vegyület molekulájában legyen található, mely vegyületet kapcsolódjon egy célszervhez vagy folyamathoz, amiről az orvosnak információt kell szereznie, illetve amelyre terápiás céllal hatni kell.

Az alkalmazások interdiszciplináris jellege következtében az opció kiválasztása különböző szakképesítésű, hatóságilag tanúsított személyek feladata, akik körültekintő vizsgálódás után választják ki a beteg számára legmegfelelőbb opciót. A radioaktív izotópok alkalmazásakor a kitűzott diagnosztikai vagy terápiás cél elérését biztosító legalacsonyabb sugárdózist kell használni. Továbbá a nem radioaktív izotópokkal való vizsgálat nem teszi ki sem az egészségügyi személyzetet, sem a beteget, sem a környezetet radioaktív sugárzásnak

Terhes nők, szoptató anyák és 18 évüket be nem töltött személyek esetében radioaktív izotóppal történő vizsgálatok nem jevalottak.

Eekből következik, hogy olyan esetekben, amikor a vizsgálat elvégezhető stabilis, vagy nukleáris spinnel rendelkező izotóppal jelzett készítmény segítségével (ez utóbbi esetben a nukleáris mágneses rezonáncia módszereivel), a második vagy harmadik opciót ajánlatos választani.

Jelen dolgozatban a második opció, a stabilis izotópok in vivo felhasználásakor alkalmazott gyógyszerekről lesz szó. Ezek többsége Magyarországon még nem rendelkezik Forgalombahozatali engedéllyel, de várható, hogy a jövőben megnövekszik az igény. ilyen gyógyszerekre is.

 

A nukleáris gyógyszerek egyik csoportját elsősorban (de nem kizárólag) a könnyű stabilis izotópokkal jelzett készítmények alkotják. Ilyen izotópok: deuterium, 10B, 13C, 15N, 18O. Alkalmazásuk mind in vitro, mind in vivo körülmények között történhet. A dolgozatban az in vivo diagnosztikai és terápiai alkalmazásokkal foglalkozunk. A stabilis izotópokkal történő vizsgálat nem teszi ki sem az egészségügyi személyzetet, sem a beteget, sem a környezetet radioaktív sugárzásnak.Terhes nők, szoptató anyák és 18. évüket be nem töltött személyek esetében a stabilis izotóppal történő vizsgálatoknak nincs ellenjavallata. Stabilis izotópokat három féleképp alkalmaznak a nukleáris medicinában:

1.      az emberi szervezetbe stabilis izotóppal jelzett készítményt juttatnak be. A készítmény hatását és az emberi testben megtett útját a vizelet, a széklet, a nyál analizíse útján, izotoparány vizsgálatával állapítják meg. (Példa: deuteriummal jelzett készítmények alkalmazása metabolizmusok tanulmányozására)

2.      a stabilis izotóppal jelzett készítményt a beadás elött neutronsugárzásnak teszik ki, aminek hatására a készítmény radioaktívvá válik. Továbbiakban a radioaktív izotóppal jelzett készítmények felhasználása szerint járnak el. Ez a módszer lehetővé teszi, hogy a különböző gyógyszerformákat, pl. kapszulákat állítsanak elő anélkül, hogy a gyártási személyzetet sugárzásnak tegyék k ki. Nincs szükség gyártás közben a sugárvédelmi berendezésekre sem. (Példa: 152Sm inkorporációja különböző gyógyszerformákba). Stabil izotópok inkorporációja különböző gyógyszerformákba (például polimer bevonattal ellátott kapszulákba) lehetővé teszi, hogy követhetővé válik a gyógyszer útja a szervezetben (főleg a gyomor és bélrendszerben)

3.      a betegnek beadott és egy célszövetben dúsult stabilis izotóppal jelzett készítményre lokálisan, - nagyon pontosan meghatározott helyre, - neutronsugárzást bocsátanak. Igy radioaktív izotóp csak a célszövetben keletkezik és annak hatása legtöbbször nem terjed túl a célszövet előre meghatározott méretén. (Példa: a stabilis 10B alkalmazása),

 

A stabilis izotópok gyógyászatban való felhasználásának előnye abban rejlik, hogy a beteget nem teszi ki radioaktív sugárzásnak Az alkalmazhatóság egyik kritériuma az, hogy a stabil izotóp egy olyan vegyület molekulájában legyen található, mely vegyületet kapcsolódjon egy célszervhez vagy folyamathoz, amiről az orvosnak információt kell szereznie, illetve amelyre terápiás céllal hatni kell.

3He

Tüdőfelvételeknél használják (http://www.isotec.com/Medical.pdf" (Stable Isotopes and Medicine. MRImaging)

 

13C

A diagnoszikumként használt 13C-vel jelzett vegyületeket légzési tesztek elvégzésére használják. Alkalmazásuk azon alapul, hogy a gyomorban enzim hatására a jelzett diagnosztikum felbomlik, széndioxid keletkezik, amit a véráram a tüdőbe szállít és amit a paciens kilélegez.

 

13C-urea

Helicobacter pilory fertőzés kimutatása

13C-oktánsav

a szilárd táplálék megemésztésének tanulmányozása cukorbetegség esetén

13C-triglicerid

hasnyálmirigy elégtelenség, emésztési és felszívódási zavarok diagnosztizálása

13C-keményítő

hasnyálmirigy elégtelenség diagnosztizálása

13C-nátrium acetát

folyadék gyomorból való kiürülési sebességének meghatározása

13C-Levodopa (LD)

Parkinson kór vizsgálata

 

 

A Kurcsatov Intézet munkatársai által szerkesztettt kép jól illusztrálja azt, hogy a 13C-izotópot széleskörűen lehet alkalmazni az emberi test egyes szerveinek és a bennük lezajló folyamatoknak a tanulmányozására.

(Russian Research Center Kurchatov Institute, Kurchatov Technopark, R&D Department)

http://www.tpki.ru/Project_e/project_en.html

 

Neuropharmacology Laboratory, Department of Neurology, School of Medicine, Boston University.13C-vel jelölt levodopa (LD)
[13C]-urea, légzési teszt, optikai mérőműszer

13C-Levodopa (LD)            Parkinson betegség esetén a neurontranszmitter dopamin (DA) koncentrációjának meghatározására (a levodopa a dopamin közvetlen prekurzorja). Más, neurontranszmitterkén működő metabolitok koncentrációjának meghatározása: (pl.: norefedrin, NE; cerebrospinal liquor homovanilic acid, CSF HVA; cerebrospinal liquor mentál higiénés prosztaglandin, CSF MHPG).

Mivel a jelző 13C izotóp stabilis izotóp, a betegnek egy teljes farmakológiás dózis adható be a jelzett gyógyszerből. Így a keletkező metabolitok valódi mennyiségét határozhatjuk meg, míg radioaktív izotóppal jelzett gyógyszernél, - a valóban jelzett radioaktív gyógyszer kis mennyiségének következtében , - erre vonatkozóan csak becsléseket végezhetünk. Így a módszer lehetővé teszi, hogy pontosan meghatározhassuk a levodopa hatását a dopaminergic és noradrenergic aktivitásra és korellálhassuk a Parkinson betegségben szenvedők állapotával.

 

metabolitok (CSF HVA és CSF MHPG)

PD – Parkinson diseases = Parkinson betegség

CT – computertomografia = számítógépes rétegvizsgálat,

CSF – cerebrospinal fluid = agyi-gerincvelői folyadék

HVA = homovanillic acid = homovanilinsav

HVS = homovanilinsav

PG = prosztaglandin

 

A prosztaglandinok hormonszerű, biológiailag aktív anyagok.Kémiailag a ciklusos zsírsavak csoportjába tartoznak (anyavegyület: prostanoesav,ciklopentán gyűrűt és egy 20 szénatomból való láncot tartalmaz.). A táplálékkal felvett zsírsavakból képződnek. Megváltoztatják az erek átmérőjét, hatásuk van a véralvadásra, fertőzés esetén megemelik a test hőmérsékletét.

 

13C/15N

 

Alkalmazás a gyermekgyógyászatban, koraszülött gyermekgyógyászatban

 

Gyógyszermetabolitok in vivo tanulmányozásakor 1-3 15N, 2 13C jelzett teofilin felhasználásával mutatták ki újszülötteknél a teofilin kaffeinné történő metilációját

 

Stabil izotópokkal jelzett carbamazepint terápiás farmakokinetikus vizsgálatokban alkalmazták.

 

A kafein N-demetilációjának útvonalát  1-3-7 13C-kafein felhasználásával derítették fel. Ennek ismerete a kaffeint alkalmazó kezeléseknél fontos.

 

13C és 15N jelzett diagnosztikum

 

15N 13C-2-acetaminofen in vivo megoszlás-mérlegének meghatározása a következő eredményt hozta:

 

Minta/Izotóp

13C %

14N %

Vizelet

97.4%, 78.9%, 95,4%

90.3%, 77.0%, 90.6%

Széklet

0.9%

1.1%

 

Subarachnoid vérzések kezelésére használják a tirilazad mesylate készítményt.

D, T, C, N izotópokkal jelzett készítmény

 

D

D/H arány a vízbenMetabolizmus tanulmányozásaRutgers University, Newark NJ  American Physical Society document. Division of Atomic Molecular and Optical Physics (DAMOP)

 

17O

Tüdőfelvételeknél használják (http://www.isotec.com/Medical.pdf" (Stable Isotopes and Medicine. MRImaging)

 

18O

18O/16O arány a CO2-ben és vízben, metabolizmus vizsgálatára és diagnozis felállítása

. Rutgers University, Newark NJ Oxigén izotópok aránya a vízben

 

18O mint alapanyag 18F-2-fluoro-2-deoxyglucose előállítására (PET)

http://www.isotec.com/Medical.pdf" (Stable Isotopes and Medicine. MRImaging)

 

15N

15N-Urea

májműködés tanulmányozása Rutgers University, Newark NJ14/15 izotóparány

15N-karbamiddal végzett vizsgálatokkor, a vizeletvizsgálaton keresztül

vizeletvizsgálatveseműködés

 

10B

Stabilis 10B izotóppal jelzett készítményeket juttatnak a célszövetbe, majd azt lassú neutronokkal besugározzák.A létrejövő neutronbefogásos reakció, -  10B(n,4He)7Li, - nagy atomtömegű és nagy energiájú 4He és 7Li részecskéket eredményez, amelyek roncsolják a célszövetet és annak elhalását idézik elő. Ezeket a készítményeket terápiás célra, rákos daganatok kezelésekor használják.

A stabilis bór izotóp felhasználását lásd a következő külön dolgozatban:

A stabilis [10B] bór izotóp felhasználása a nukleáris medicinában

A 10B izotóp neutronbefogásos reakciójának sémáját a következő ábrán láthatjuk:

A 10B neutronbefogásos reakció sémája

 

Stabilis Xe

Stabilis xenon izotóp használata agyi vérátfolyások tanulmányozására

 

Stabilis xenonnal végznek CT tipusú vizsgálatokat számos neurológiás és más betegségek, valamint sérülések esetén. Ilyenek például a fejsérülés, szélütés, agyállományi vérzés, subarachnoidális vérzés(SAH), pszihiátriai és viselkedés zavarok, migrén, gyógyszerek hatása az érzéstelenítésre.

 

A vizsgálat alkalmával a belélegeztetett 28%-os xenon gáznak a különböző szervekben való eloszlását határozzák meg. Például agyi vérátfolyások(CBF) tanulmányozása esetén a xenon eloszlási hányadosát kell megállapítani a vérben és az agyban

A fenti koncentrációnál dúsabb xenon gázkeveréknek érzéstelenítő és altató hatása van.

 

129Xe izotópot tüdőfelvételeknél is használják (http://www.isotec.com/Medical.pdf"

NMR tüdőfelvételek  (Stable Isotopes and Medicine. MRImaging)

 

Stabilis Xe izotópok mennyiségei a természetes Xe-gázban:

124Xe

0,09%

126Xe

0,09%

128Xe

2%

129Xe

26%

130Xe

4%

131Xe

21%

132Xe

27%

134Xe

11%

136Xe

9%

 

Inhalációs berendezés fényképe. Fig.1

Vezérlőegység. Fig. 4.

 

Stable Xenon Computed Tomography Cerebral Blood Flow Measurement In Neurological Disease:

 

152Sm and 168Yb

http://www.pku.edu.cn/academic/xb/2001/_01e229.html

Ritka földfém stabilis izotópok alkalmazása

 

152Sm:

felezési idő: 3.1011év alfasugárzó

előfordulás 26%

152Sm(n,alpha)149Nd

149Nd: felezési idő: 1,73 óra, bétasugárzó

149Pm, felezési idő: 53 h, à149Sm, stabilis

168Yb:

stabilis

előfordulás 6%

168Yb(n,gamma)169Yb

169Yb: felezési idő 33 nap, EX, gamma

169Tm stabilis izotóp

 

Preklinikai vizsgálatok patkányokon. Ritka földfémek eloszlása a sejtekben. A Sm és Yb a mitokondriában dúsul, a sejtmagba csak kevés izotóp kerül.

 

 

NMR

<a href=”NMR és stabil izotópok.htm”> NMR és stabil izotópok</a>

http://www.bio.com

http://www.isotec.com/Medical.pdf" (Stable Isotopes and Medicine. MRImaging)

Glucose-1-13C, glutamic-13C acid: agyi metabolikus elváltozások kimutatására,  neuro-pszihiátriai betegségek korai felismerésére szolgálnak

 

MRI - Magnetic Resonance Imaging. = mágneses rezonanciás képalkotás

Azok a nuklidok, amelyeknek nukleáris spinjük van, mágneses rezonáncia jeleket produkálnak Ilyen nuklidok a 1H, 13C vagy 15N izotópok, amelyek számos gyógyszer, protein és nuklein sav alkotórészei, vagy amelyekkel több gyógyszer jelezhető. A jelzett anyagok jelenléte a különböző szervekben vagy részvétele, szerepe különböző biológiai folyamatokban NMR spektrumok felvételével megállapítható. Így a NMR spektrumot diagnosztikai célra is fel lehet használni.

Vizsgálati lehetőségek szempontjából jelentős tény, hogy néhány biológialag fontos kémiai elem nuklidja, például a 12C vagy a 16O nem ad NMR-jelet, lehetővé téve ezáltal készítmények 13C és 17O izotóppal való jelzését.

 

Neutron aktivációs analizis (NAA).

 

http://www.missouri.edu/~glascock/naa_over.htm

 

A neutron aktivációs analíziskor fellépő nukleáris reakciók sémája:

Neutron aktivációs analízis reakciójának sémája

 

PGNAA:  Prompt gamma-sugár neutron aktivációs analízis.

A gamma sugárzás mérése a neutron sugárzás közben történik mivel a neutronsugárzás következtében rövid felezési idejű izotópok keletkeznek (114Cd, 152Sm, 158Gd, 113In)

 

 

114Cd(n,gamma)115mCd

T1/2 = 43 d

114Cd(n,gamma)115Cd

T1/2 = 2,3 d

152Sm(n,gamma)153Sm

T1/2 = 46,8 h

158Gd(n,gamma)159Gd

T1/2 = 18 h

113In(n,gamma)114mIn

T1/2 = 50 d

 

 

DGNAA (Delayed Gamma-Ray Neutron Activation analysis): a neutronsugárzá radioaktív izotópokat hoz létre, amelyek radioaktív bomlását határozzuk meg.

 

A tapasztalat azt mutatja, hogy a szelén 200 mg/nap dózisban alkalmazva, védőhatást gyakorol tüdő, bél és prosztata rákkal szemben. Ugyanakkor az arzén megnöveli a bőrrák, a szelén, kádmium és cink a prosztatarák keletkezésének veszélyét. Ezeknek az elemeknek a jelenlétét a betegek testnedveiben neutronaktivációs analízissel lehet könnyen kimutatni.

Kis súllyal született koraszülött gyermekek és fiatalkoruak rheumatoid arthritis vagy a cisztás fibrózis betegség diagnosztizálásakor a kálcium felszívódására dolgoztak ki stabilis izotópokat felhasználó módszereket.

Stabilis izotópokból neutronsugárzás segítségével, - az előbb említett célokra, - előállított radioaktív izotopokat és azok felezéi idejét soroljuk fel a következő táblázatban.

 

74Se(n,gamma)75Se

T1/2 = 120 d

68Zn(n,gamma)69mZn

T1/2 = 13,8 h

46Ca(n,gamma)47Ca

T1/2 = 4,8 d

 

 

 

A következő táblázatban kimutathatósági határértékeket tüntettük fel különböző elemek neutronaktivációs analízisekor. (Michael D. Glascock, Missouri University Research Reactor).

A táblázatból az is kitűnik, hogy különféle betegségek diagnosztizálására a paciensek testnedveiben található elemek neutronaktivációs analízissel könnyen kimutathatók

 

Sensitivity (picograms)

Elements

1

Dy, Eu

1 - 10

In, Lu, Mn

10 - 100

Au, Ho, Ir, Re, Sm, W

100 - 1E3

Ag, Ar, As, Br, Cl, Co, Cs, Cu, Er, Ga, Hf, I, La, Sb, Sc, Se, Ta, Tb, Th, Tm, U, V, Yb

1E3 - 1E4

Al, Ba, Cd, Ce, Cr, Hg, Kr, Gd, Ge, Mo, Na, Nd, Ni, Os, Pd, Rb, Rh, Ru, Sr, Te, Zn, Zr

1E4 - 1E5

Bi, Ca, K, Mg, P, Pt, Si, Sn, Ti, Tl, Xe, Y

1E5 - 1E6

F, Fe, Nb, Ne

1E7

Pb, S

 

 

Gyógyszerek „ujjlenyomata”, vonalkódja

http://www.molecularisotopes.com/overview.html--Molecular Isotope Technologies, MIT

 

Különböző gyártási tételek azonosítására szolgál a gyógyszerek „természetes jelzése”. Az azonosítás azon alapszik, hogy meghatározzuk a gyógyszer aktív anyagában (Active Pharmaceutical Ingredient, API) levő legfontosabb elemek (C, H, N, O), izotóparányait, amelyek a felhasznált alapanyagoktól függenek. Egy adott protokoll szerint ezekből az izotóparányokból és a meghatározás paramétereiből (megbízhatósági tartomány, standard deviáció, a meghatározás információs értéke) elkészíthető egy - csak az adott gyártási tételre jellemző, - kód, a tétel „ujjlenyomata”. A termék izotópos hitelesítése (Isotopic Product Authenticity, IPA) nem csak az azonosításra, hanem a hamisított termékek kiszűrésére is alkalmas. .

A különböző gyártási tételekhez vonalkód rendelhető, amely egyértelműen azonosítja a gyártási tételt.